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氯吡格雷的“前世今生”

2017-02-04 21:26:58 益序医疗 阅读

由于现代人越来越普遍的不良饮食习惯和不良作息规律,罹患心血管疾病的人越来越多,其中较为普遍的就是因为血小板过度激活导致的血栓反应,比如急性冠脉综合症、心绞痛等等。


虽然此前,人们尝试使用老药阿司匹林改善这方面的疾病,但是人们对于更好药物的寻找从来没有停止过。与此同时,一种新的疗法--经皮冠状动脉介入治疗(PCI,血管支架术)慢慢开始流行。这种疗法可以很好的缓解冠心病的症状,但是由于缺乏有效的抗凝药,支架内重新出现栓塞的情况仍然很普遍,直到氯吡格雷的出现。


氯吡格雷是制药巨头赛诺菲安万特十多年前开发的一款抗血小板药物。不同于以前的药物,氯吡格雷对血小板的特异性极好,它可以很好的把血小板封锁在“失活”状态。

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因此,氯吡格雷用于冠心病、动脉粥样硬化等多种心血管疾病,也常用血管支架术的抗凝药,由于药效明确、毒副作用小,很快就获得市场的好评,销量节节攀升。


根据WaHO发表的《2010全球疾病负担研究报告》的统计数据显示,2010年缺血性心脏疾病和卒中造成近1300万人死亡,占全球死亡人数的1/4(而1990年仅为1/5)。我国的冠心病发病率呈逐年上升趋势,每年有210-300万人死于心血管疾病,心肌梗死是致死率最高的疾病。


抗血小板药物是目前心脑血管病预防和治疗的最主要药物之一。氯吡格雷和阿司匹林在急性冠脉综合征(ACS)患者和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者中,术后联用可明显降低支架血栓的发生率,显著改善患者的预后。


氯吡格雷疗效的个体差异


在长期的临床实践中发现氯吡格雷的疗效具有个体化差异,并不能对所有患者都具有足够的保护作用,有相当一部分的患者会对氯吡格雷产生低应答,即在常规剂量治疗后发生缺血、血栓性心血管不良事件,这种现象被称为氯吡格雷抵抗(CR)


造成这种抵抗的机制可能与患者的年龄、体重指数、糖尿病、用药依从性或合并用药等因素有关外,越来越多的研究表明CYP2C19酶的功能缺失会导致使用氯吡格雷治疗的患者发生严重心血管事件的风险增加


了解氯吡格雷的“前世与今生”


氯吡格雷是一种前体药物,需要经过小肠的吸收和肝脏细胞色素P450酶(CYP450)的代谢才能转化为有活性的代谢产物,这些活性代谢产物不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)受体(由P2Y12基因编码),并进一步抑制纤维蛋白原受体与纤维蛋白原的结合,从而阻止血小板聚集。


氯吡格雷的“前世”:前药无药理活性,在小肠吸收过程中,多耐药p-糖蛋白会将其泵出肠道细胞外,减少药物的吸收。


氯吡格雷的“今生”:氯吡格雷进入肝脏后,经过两步代谢,其中有多种CYP450酶参与,以CYP2C19最为重要,将氯吡格雷的前药代谢为有活性的代谢物,进一步发挥药理作用。


而CYP2C19存在基因多态性,会导致该酶功能的减低或缺失,因此会影响氯吡格雷的疗效,直接影响心血管事件的发生,也是引起某些患者反复发生支架内血栓的原因。


氯吡格雷


氯吡格雷常与阿司匹林联合使用来治疗血栓,后者会引起心脏病或中风。氯吡格雷可以阻止血小板凝集。但是,作用效果个体间存在差异。


CYP2C19基因的突变会降低药效,这些突变会降低CYP2C19酶代谢氯吡格雷成活性物质,从而起不到药效。


氯吡格雷与基因


研究表明,CYP2C19基因的某些SNP位点对氯吡格雷药物的反应具有相关关系,比如DG930742的不同基因型会影响氯吡格雷药物的反应程度,根据这些基因的多态性有助于制定个性化的氯吡格雷药物的用药方案,降低可能的副作用。





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